固相萃取装置及小柱实质上是一种液相色谱分离，其主要分离模式也与液相色谱相同，可分为正相（吸附剂极性大于洗脱液极性），反相（吸附剂极性小于洗脱液极性），离子交换和吸附。固相萃取装置及小柱所用的吸附剂也与液相色谱常用的固定相相同，只是在粒度上有所区别。
正相：所用的吸附剂都是极性的，用来萃取（保留）极性物质。在正相萃取时目标化合物如何保留在吸附剂上，取决于目标化合物的极性官能团与吸附剂表面的极性官能团之间的相互作用，其中包括了氢键π-π键相互作用，偶极5 偶极相互作用和偶极5 诱导偶极相互作用以及其他的极性 - 极性作用。正相固相萃取装置及小柱可以从非极性溶剂样品中吸附极性化合物。
反相：所用的吸附剂通常是非极性的或极性较弱的，所萃取的目标化合物通常是中等极性到非极性化合物。目标化合物与吸附剂间的作用是疏水性相互作用，主要是非极性 非极性相互作用，是范德华力或色散力。
离子交换：所用的吸附剂是带有电荷的离子交换树脂，所萃取的目标化合物是带有电荷的化合物，目标化合物与吸附剂之间的相互作用是静电吸引力。
吸附剂（固定相）：的选择主要是根据目标化合物的性质和样品基体性质。目标化合物的极性与吸附剂的极性非常相似时，可以得到目标化合物的*保留。两者极性越相似，保留越好，所以要尽量选择与目标化合物极性相似的吸附剂。例如：萃取碳氢化合物时，要采用反相固相萃取装置及小柱。当目标化合物极性适中时，正、反相固相萃取装置及小柱都可使用。吸附剂的选择还要受样品的溶剂强度的制约。
样品溶剂的强度相对该吸附剂应 该是较弱的，弱溶剂会增强目标化合物在吸附剂上的保留（吸附）。溶剂强度在正、反固相萃取中的顺序是不同的。如果样品溶剂的强度太强，目标化合物将得不到保留（吸附）或保留很弱。例如：样品溶剂是正己烷时用反相固相萃取就不合适了，因为正己烷对反相固相萃取是强溶剂，目标化合物将不会吸附在吸附剂上；当样品溶剂是水时就可以用反相固相萃取，因为水对反相固相萃取是弱溶剂，不会影响目标化合物在吸附剂上的吸附。
1、目标化合物在极性或非极性溶剂中的溶解度，这主要涉及淋洗液的选择。
2、目标化合物有无可能离子化，从而决定是否采用离子交换固相萃取。
3、目标化合物有无可能与吸附剂形成共价键，如形成共价键，在洗脱时可能会遇到麻烦。
4、非目标化合物与目标化合物在吸附剂上吸附点的竞争程度，这关系到目标化合物与干扰化合物能否很好分离。
